Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 是肝病的一个重要且未被充分认识的遗传原因。与肝病相关的最常见突变是由称为 Z 突变的 DNA 序列内的单一变化引起的——这种突变导致肝细胞内 AAT 蛋白的异常加工和显着积累，肝细胞是负责产生 AAT 的主要细胞类型.
虽然长期以来已知具有两个 Z 突变拷贝(“ZZ”s)的个体患肝病的风险增加，但越来越清楚的是，具有单个 Z 突变拷贝(“MZ”s)的个体) 也会增加患肝病的风险。
波士顿医学中心和波士顿大学 Chobanian & Avedisian 医学院的一项新研究发现，蛋白质加工的变化导致 MZ iHep 细胞功能的下游显着变化，包括代谢和线粒体功能受损，并且这些变化更接近于他们患病的状态ZZ 而不是 MM 比较器。
这些结果发表在Cell Reports上，首次证明 AAT 处理不仅在 ZZ 中受到影响，而且在 MZ 人类肝细胞中也受到影响，并且这些变化可能导致在两个患者群体中观察到的临床肝病增加。
“估计 2% 的美国人口可能是 Z 等位基因的携带者，”第一作者、BU Chobanian & Avedisian 医学院医学助理教授、BU Wilson 实验室研究员 Joseph Kaserman 医学博士说/BMC 再生医学中心 (CReM)。“由于科学技术的突破，我们能够研究这种疾病的各个方面，这在以前是不可能的，我们的发现将大大有助于我们理解并最终治疗这种疾病。”
诱导性多能干细胞(iPSC) 提供了研究 AATD患者细胞的独特能力，这些细胞携带了个体的所有基因构成(包括突变，例如 Z 突变)，并且可以产生体内的每种细胞类型，包括肝细胞。
iPSC 也适用于 CRISPR/Cas9，该技术允许精确的 DNA 编辑并用于修复 Z突变的一个 (MZ) 或两个 (MM) 拷贝，从而产生除突变 AAT 蛋白外基因相同的细胞。
这让研究人员首次能够测试单个 Z 等位基因对人类肝细胞生物学的贡献。在通过称为定向分化的过程将这些细胞转化为 iPSC 衍生的肝细胞 (iHeps) 后，他们发现即使是 Z 突变的单个拷贝也足以显着改变 AAT 蛋白加工。